纽福斯:眼科基因治疗新势力 | 江湖之基因治疗系列

2008年,Luxturna(全球首个上市眼科基因治疗药物)于美国进入临床后,距美国费城万里之遥的中国武汉,一个用于治疗 Leber’s 遗传性视神经病变(LHON)的基因治疗药物AAV2-ND4被研发出来。又过了8年,专注眼科基因治疗的公司——纽福斯(Neurophth)正式落户武汉光谷生物医药园区,为AAV2-ND4的进一步产业化奠定基础。

 

由华科大同济医院李斌教授团队自主开发的AAV2-ND4,成就了一家专注眼科基因治疗的初创公司。AAV2-ND4的引领,也为纽福斯后续快速推动一系列产品研发打下了基础。

 

一个产品促成创业

 

在遇到李斌教授和他的项目前,纽福斯联合创始人、总经理蔡大波拥有在辉瑞、诺华工作多年的经历。而李斌作为华中科技大学同济医学院附属同济医院眼科学主任医师、博士生导师,擅长于基因疗法开发、眼科遗传疾病新药发现和临床转化。

 

因缘际会下,蔡大波早早接触到李斌LHON基因疗法的相关信息,他敏锐地意识到,李斌当时正在开发的LHON基因治疗项目具有很不错的安全性和有效性数据,为了将这一实验室里的突破性研究最终转化为造福患者的产品,蔡大波“怂恿”李斌一起创业。2016年7月,纽福斯公司正式注册成立。

 

同为纽福斯联合创始人,有8年以上AAV生产及质量控制、CMC项目管理经验的纽福斯CEO肖溯博士表示,基因疗法已在研究层面被证实能治愈众多遗传性免疫系统疾病、癌症、血友病、眼科和神经退行性病变等。而从整体的商业化进展来看,其在眼科疾病的应用会走在前列。其一,眼睛是密闭的球体,药物仅注射局部眼球,对全身影响小,安全系数高;其二,作用于眼部所需的药物剂量较小,对生产工艺的要求相对较低,利于产业化;其三,针对眼科疾病的治疗药物市场潜力也很明显,“仅以LHON市场来看,存量就有40~80亿元,每年还保持1~2个亿的增量。”

 

目前,全球有十多家公司从事眼科基因治疗的研发,如跨国药企诺华,美国的Spark Therapeutics、AGTC、Regenxbio,法国的Genesight公司,英国的MeiraGTx、Quethera(已被Astellas收购)等,每家关注1~2个眼科遗传病,有重合也有差异。在国内,也有不少科研团队在开展相关研究工作,但甚少将成果产业化,纽福斯是国内为数不多专注眼科基因药物开发、并在建立高水平科研平台的基础之上着力产品产业化进程的研发公司。

 

2018年,纽福斯获得了天使轮融资,由华大基因旗下奇迹之光领投,薄荷天使基金及北极光创投跟投。李斌表示,选择这三家投资机构各有原因:华大是基因诊断的领军企业,从产业化角度来讲对公司指导意义很大;北极光创投很专业,在医药类投资方面有丰富经验;苏州工业园区的薄荷基金合伙人有多年的医药企业孵化经验。这三家投资机构对于纽福斯的成长、团队的构建、未来规划和运营、市场分析有细致的指导。华大奇迹之光管理合伙人郭秋杉表示,纽福斯与华大在上游的基因筛查与诊断有很强互补,并可在未来深化与华大在其它遗传性疾病领域诊疗的研究与探索。

  

事实上,纽福斯确实在快速成长,从最初只有三位联合创始人到现在已建立起30多人团队。核心团队中包括多位具备丰富基因药物开发、病毒载体构建纯化经验的海归,如公司首席技术官仇建萍博士,她拥有15年以上基因疗法开发经验,曾是纪念斯隆-凯特琳癌症中心儿科部(美国纽约)研究员,美国康奈尔大学医学院基因治疗中心资深研究员等。首席科学官徐尚志博士是美国FDA执业毒理学家,曾于美国药明康德、Curegenix、Toxikon等公司任总监,具备丰富的IND申报及临床前药理毒理开发管理经历。

 

除此之外,纽福斯现已组建完善的研发及产业化团队,包括来自生物制药企业的高管、中科院博士后,武汉病毒所博士等一大批知名高校毕业的高学历优秀人才。

 

AAV2-ND4研发路

 

2008年,李斌教授就开始研发针对LHON的基因疗法,后开发出AAV2-ND4。LHON是一种视觉神经类遗传疾病,主要表现为双眼同时或先后无痛性视力退减,同时可伴有中心视野缺失及色觉障碍,至今在全球范围内尚无有效的治疗方法。该疾病多为青少年发病且亚洲人群发病率较高,初步预估中国有十几万患者。

 

AAV2-ND4于2011年正式进入探索性临床试验阶段。2011年入组3名患者,2012年又入组了6名患者,研究观察这9名患者在用药9个月和36个月后视力提高情况。2017年,纽福斯开启了全球样本量最大的基因治疗临床研究,进一步扩大了AAV2-ND4的研究范围和研究深度。

 

据李斌介绍,截至目前,AAV2-ND4共完成了159例LHON患者(包括10名阿根廷患者)的临床研究。就目前6个月的术后随访数据来看,无一例发生并发症,并有超过半数的患者视功能显著提高。国际上在开发LHON基因疗法的主要是美国Guy教授和法国Gensight公司,相较之下,AAV2-ND4开启临床最早、拥有最大的样本量,也表现出较优的有效性和安全性数据。

 

依据汇报出来的数据,AAV2-ND4曾获评2016年“基因治疗领域全球十大进展之一”、2016年“中国眼科十大新闻”、2017年“眼底病学组十大科研亮点”等荣誉。

 

在李斌看来,产品取得这样好的有效性和安全性在于设计和临床技术两方面的结合。

 

由于中国90%的LHON患者为线粒体DNA 11778位点突变,所以,AAV2-ND4在设计上针对的也是11778突变位点。从产品命名可以看出,纽福斯选择腺相关病毒(AAV)作为基因治疗载体。重组缺陷型腺相关病毒由于安全性好、感染性强、免疫源性低、组织特异性强以及在体内表达外源基因时间长等显著优点,成为基因治疗一个非常有吸引力的工具载体,已在全球获得广泛应用。

 

李斌一直反复强调一个观念:“基因治疗不是一个单纯的药物,而是一个治疗系统,除了产品本身,应用的效果如何还要考虑到临床技术的配合。比如CAR-T产品Kymriah获批原因之一是诺华在美国有很强的临床技术保障,能保证产品的安全性。AAV涉及到免疫原反应的问题,会产生如葡萄膜炎、角膜炎等不良反应。纽福斯在产品临床应用时,十分重视临床中一些处理过程,这套覆盖治疗前到治疗后的核心技术是保证产品安全的关键。”

 

探索性临床先行

 

据李斌介绍,AAV2-ND4已经申请了20多项国内和国际PCT发明专利。预计未来两到三年,纽福斯会启动AAV2-ND4与欧美跨国药企的研发合作。

 

在正式申报临床之前,纽福斯计划按照国家药品监督管理局(NMPA)的要求开展一些符合药监申报注册标准的临床试验,而不仅仅如现在开展的均是研究者发起的探索性临床研究。目前,针对AAV2-ND4这方面的研究工作已经启动,预计2019年完成产品在药学方面的质量研究、中试工艺的开发和初步的药理毒理试验。

 

对于后续产品的规划,李斌告诉研发客,针对LHON的首款产品正处于临床前期研发阶段,不过公司也围绕其它眼遗传疾病基因治疗设计了多条产品线,譬如视网膜色素变性、遗传性视网膜劈裂症等,通过不断拓展适应症来覆盖全球更多眼遗传疾病患者。

 

10个阿根廷患者的治疗之旅

 

阿根廷卫生部官网上有这样一则报道,讲述7名阿根廷青少年前往中国接受基因治疗,他们应用的基因治疗方案就是纽福斯的AAV2-ND4。

 

2016年,AAV2-ND4就在美国ClinicalTrials.gov网站进行了注册,开启了全球性的探索性临床,接受全球所有患者和专家的咨询、申请。当时,纽福斯收到了多个来自不同国家希望加入临床的请求,包括阿根廷、比利时、美国、意大利等地。

 

2017年12 月,李斌教授团队成员元佳佳博士生接收到了一封来自阿根廷罕见病协会主席 Marcela Ciccioli 的来信,她希望阿根廷的LHON患者能够进入李斌教授的临床试验接受治疗。阿根廷距离中国非常遥远,基因治疗后的定期随访比较困难,不利于临床研究数据的采集,为了克服这些困难,阿根廷方面专门委任一位神经眼科医生负责采集数据,同时阿根廷罕见病协会通过阿根廷驻中国大使馆向华中科技大学同济医学院附属同济医院发出照会,这最终促成了阿根廷LHON患者的中国求医之旅。

 

根据入组标准,纽福斯确定了第一批7 例阿根廷患者可以接受基因治疗的临床试验。经过积极完善的术前检查准备,2018年5 月,7 例阿根廷患者成功完成了基因治疗。到目前为止,7名患者视力全部提高、视野改善,且未见并发症。

 

7名患者的治疗效果在阿根廷国内引起了比较大的反响。阿根廷罕见病协会主席 Marcela Ciccioli 亲自发来感谢邮件,并且在官方各大媒体发布这一消息,讲述了患者接受基因治疗的完整过程。之后,阿根廷国家科技部部长 Lino Barañao 博士还于2018年7 月向中国国家卫生健康委员会发布感谢信。因为第一批患者取得很好的治疗效果,2018年11月,第二批3名阿根廷患者抵达武汉接受AAV2-ND4治疗,这3名阿根廷患者也在治疗后获得视力、视野的提高,这也成为纽福斯进军国际市场一个非常重要的踏板。

 

虽然纽福斯现阶段的重点在于推动AAV2-ND4的临床,但在国际化方面其实已有布局且策略明晰。李斌表示,在市场布局上,除了本土,纽福斯的产品还会面向欧美等国,以拓展临床资源和产业版图。他透露,公司会与国际药企达成合作,通过技术授权来共同开拓海外市场;2019年也会筹划在美国建设研发中心和工艺平台等。